脂質(zhì)體(Liposome)作為一種藥物傳輸的劑型,是一種人工合成膜。它與人體最基本結構和功能單位——"細胞"的質(zhì)膜系統結構非常接近,與人體的生理相容性非常好,使其作為一種載藥體系時(shí),人體對其排斥反應小。而脂質(zhì)體膜作為人工合成膜的另一優(yōu)勢是,可以進(jìn)行各種功能修飾,從而具備更多的延伸功能,如靶向性、長(cháng)循環(huán)等。
脂質(zhì)體的膜結構主要由磷脂和膽固醇組成。磷脂作為脂質(zhì)體膜結構的基礎,由于具有兩親性,親水頭部聚集朝向一側,疏水尾部朝向另一側,形成較為穩定的具有雙分子層的封閉囊泡結構。膽固醇在脂質(zhì)體結構中起穩定性作用,當環(huán)境條件改變(如溫度、滲透壓、pH等)時(shí),能起到增強脂質(zhì)體結構穩定性的作用。
滲透——停留——釋放
脂質(zhì)體在全制備過(guò)程中,由于粒徑的大小和分布情況對后續的穩定性、包封率等都有著(zhù)非常重要的影響。因此,脂質(zhì)體的粒徑控制是脂質(zhì)體制備過(guò)程中的基礎,也是非常重要的一個(gè)環(huán)節。脂質(zhì)體粒徑控制的方法目前比較多,相對而言要減小粒徑達到所需要求也比較容易,但是要篩選出一個(gè)既穩定可靠、又重現性好、還適于生產(chǎn)放大的工藝,仍需費一番思量。在諸多方法和設備中如何去選擇,最終還需依賴(lài)脂質(zhì)體的基本結構特點(diǎn)、自身在研脂質(zhì)體品種的特殊性而決定。
有機相與水相水化形成脂質(zhì)體后往往其粒徑的大小和分布不符合要求,必須予以適當的整粒,也就是我們常說(shuō)的粒徑控制。而目前可以用于減小粒徑的方式也較多,主要有:超聲波、剪切、均質(zhì)、擠出四種。
超聲波
超聲波的特點(diǎn)在于其輸出能量集中,密度大。適合于小量(一般建議10ml以下)各類(lèi)脂質(zhì)體樣品的粒徑控制使用,尤其適合于微量的載藥型脂質(zhì)體粒徑控制。
超聲波在用于樣品粒徑控制時(shí),由于距離其探頭遠近不同的樣品粒子所接收的能量差異較大,導致容器中不同部位的樣品粒子粒徑差異較大。樣品越多,容器越大,此差異就越明顯,不適合于產(chǎn)業(yè)化放大。
所以,在進(jìn)行脂質(zhì)體論文研究或立項階段的可行性研究實(shí)驗時(shí),超聲波由于其通用性及成本低的優(yōu)勢,是一個(gè)非常理想的選擇方式。而在有產(chǎn)業(yè)化方向或要求的脂質(zhì)體項目研究中,建議選擇其他方式進(jìn)行粒徑控制。
剪切
剪切的原理在于,樣品粒子通過(guò)定轉子之間的狹窄縫隙中可形成非常劇烈的湍流,并由機械傳動(dòng)結構所傳遞的能量對樣品粒子進(jìn)行高線(xiàn)速度的剪切,使樣品粒子達到細化的效果。
剪切設備在脂肪乳的制備過(guò)程中是非常重要的一個(gè)設備,在脂質(zhì)體領(lǐng)域的應用相對較少。這是因為,脂質(zhì)體的結構較為柔弱,在減小粒徑的過(guò)程中需要吸收一定的能量,但能量不能過(guò)大,否則容易造成脂膜結構的損壞。而剪切的特點(diǎn)在于能量過(guò)大,控制不慎則容易過(guò)度,造成脂質(zhì)體的破損。
所以,剪切設備在應用于脂質(zhì)體粒徑控制的時(shí)候,常常需要將剪切技術(shù)和混合、攪拌技術(shù)相結合,設計特定的容腔結構、定轉子結構和縫隙大小,并在工藝過(guò)程中對傳質(zhì)、傳熱和力學(xué)(粒子表面張力和應力)分析的研究要比較深入,并有理論計算基礎,這樣才能用好。
正是由于這種特殊性,剪切在脂質(zhì)體粒徑控制的應用中使用較少,但往往有特殊要求的應用場(chǎng)合中會(huì )比較有優(yōu)勢,比如:部分特殊被動(dòng)載藥型脂質(zhì)體、多囊脂質(zhì)體等。
剪切也常常作為一種過(guò)程技術(shù),與其他設備配套使用。如均質(zhì)、擠出。
均質(zhì)技術(shù)的首·次亮相是在1900年巴黎世博會(huì ),距今已經(jīng)有一百多年的歷史。均質(zhì)技術(shù)最初設計為食品乳化用,用于控制乳制品的粒徑。后來(lái)由于均質(zhì)技術(shù)的通用性及其獨·一·無(wú)·二的適于放大的優(yōu)勢,逐漸在制藥行業(yè)中嶄露頭角。國內制藥行業(yè)大約20年前引進(jìn)此技術(shù),并已大量用于如:營(yíng)養性脂肪乳劑、載藥型脂肪乳劑、特殊功能醫學(xué)食品等領(lǐng)域。
當然,均質(zhì)技術(shù)在脂質(zhì)體行業(yè)也有著(zhù)非常廣泛的應用。早期上市脂質(zhì)體品種,如:兩性霉素B、阿霉素,都采用了均質(zhì)技術(shù)作為生產(chǎn)上的核心設備。均質(zhì)技術(shù)主要有兩種:一種是高壓均質(zhì)技術(shù),一種是微射流技術(shù)。
由于篇幅限制,關(guān)于均質(zhì)技術(shù)在脂質(zhì)體粒徑控制中的應用將在下一篇中做詳細介紹。
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